文 | 氨基观察
曾经跌落谷底的肿瘤免疫“终极武器”，正以更科学的姿态卷土重来。
20多年前，癌症疫苗承载着攻克肿瘤的厚望，全球超百款项目同时推进。然而，这样的辉煌并未持续太久。
2010年，首款获批的癌症治疗性疫苗Provenge，由于没能带来颠覆性的疗效，销量不佳，最终惨淡收场，其研发公司Dendreon也因此破产。
Provenge没能带领癌症疫苗走向新纪元，更遗憾的是，当时整个领域受限于缺乏理想抗原、难以突破免疫抑制等核心问题，大部分肿瘤疫苗产品在临床三期纷纷失败。到2015年，留在临床阶段的肿瘤疫苗已寥寥无几。
如今，这一沉寂已久的赛道正迎来真正的复兴。
在近两年的AACR大会上，多款癌症疫苗的研究数据集中亮相。最亮眼的莫过于mRNA肿瘤疫苗，mRNA-4157、BNT122等疫苗已进入3期临床；其他类型的癌症疫苗如AV-GBM-1、ELI-002等也在黑色素瘤、胶质母细胞瘤甚至难治性胰腺癌等多种实体瘤中崭露头角。
从抗原精准挖掘到不同技术路线、联合疗法的突破，曾被放弃的道路正被重新铺就。
但这一次，这场复兴，不只为技术正名，更要回答一个关键问题：癌症疫苗能否成为下一代肿瘤免疫疗法的新支柱？
不断突破治疗边界
十余年沉寂后，多个癌症疫苗进展不断，重磅临床数据接连公布。
首先是mRNA疫苗的领跑。自2022年Moderna和默沙东提出使用mRNA疫苗可以增强常用于治疗癌症的免疫增强药物的作用以来，便得到了人们广泛的关注。
2023年AACR年会上，Moderna与默沙东联合开发的个体化mRNA癌症疫苗mRNA-4157，在黑色素瘤2期临床中，联合K药将患者无复发生存期（RFS）显著延长，联合组和对照组分别为83.4%和77.1%，18个月RFS率分别为78.6%和62.2%，且耐受性良好，没有新增免疫相关不良事件。
这表明，mRNA-4157和K药联用在临床上有显著改善。当时默沙东的研究实验室肿瘤学早期开发高级副总裁Eric Rubin博士表示，“这是一项了不起的成就，我真的很自豪能参与其中。”
目前，mRNA-4157针对黑色素瘤和非小细胞肺癌的适应症已经推进至临床3期，有望成为首款上市的mRNA癌症疫苗。
BioNTech亦有多个mRNA肿瘤疫苗项目进入临床2期。进展最快的BNT111，最新2期已宣告达到主要终点，初步结果显示：与历史对照组相比，BNT111与再生元Libtayo联合治疗显著提高了黑色素瘤患者ORR，并且这种提高具有统计学显著性，而次要终点（缓解持续时间、疾病控制率等）尚未成熟，需要进一步跟踪。
这场复兴不只属于mRNA肿瘤疫苗，还涉及多种疫苗类型；黑色素瘤之外，多个癌种治疗也正迎来突破。
以DC疫苗为例，其通过体外分离树突状细胞，荷载肿瘤抗原，并进行相应处理增强其免疫刺激能力，回输至患者体内，通过激发肿瘤特异性免疫反应进行肿瘤治疗。
DCVax-L在胶质母细胞瘤（GBM）的3期临床试验中，让新诊断患者中位总生存期延长至19.3个月，复发后生存期延长至13.2个月。
同为DC疫苗的DOC1021在1期临床中，使GBM患者的一年生存期达到88%（传统治疗不足60%），且有受试者存活时间超两年。
再比如肽类疫苗，这种疫苗基于肽（由氨基酸组成的蛋白质），可在淋巴结中诱导针对致癌细胞的免疫反应。Elicio Therapeutics研发的ELI-002在胰腺癌治疗方面展现出初步潜力。
1期临床数据显示，在mKRAS微残留的胰腺癌和结直肠癌患者中，ELI-002可持续诱导CD4+与CD8+ T细胞反应，67%患者出现抗原扩散，且高T细胞应答组的无复发生存和总生存均显著优于低应答组。
尽管临床尚在早期，但对于“癌中之王”胰腺癌来说，出现T细胞反应已经是“前进了一大步”。除了胰腺癌，ELI-002即用型的特点也支持其在多种表达KRAS突变的肿瘤类型中的广泛开发。
此外，针对淋巴瘤等血液肿瘤，也有疫苗进入临床试验阶段，有望通过精准调控免疫系统改变传统治疗的局限性。
不同技术路线在多种癌种中“多点开花”，标志着癌症疫苗从边缘重回主流，资本也正以前所未有的速度回流，为其复兴添砖加瓦。
全链条的革新进步
癌症疫苗的复兴，不是某一项技术的单点爆发，而是一场“从识别肿瘤到激活免疫”的全链条革新。
肿瘤疫苗本质上是抗原抗体激活反应，所以肿瘤疫苗若想让免疫系统认出并攻击肿瘤，第一步是精准找到肿瘤的“身份标识”——抗原。
过去，抗原识别的模糊与肿瘤的高度异质性，让免疫系统常常找不到、打不准。如今，借助新一代测序与AI算法，研发人员可以在极短时间内从患者肿瘤的数百上千个基因突变中，筛选出最有可能被免疫系统识别的新抗原，实现对每位患者的个体化定制。
Moderna的mRNA-4157即基于此实现个体化设计。简单来说，其通过NGS测序分析找到患者癌细胞独有的基因突变，利用AI算法进一步对肿瘤抗原进行排序，结合突变基因致癌性、亲和力等因素计算免疫原性。
精准靶点的获得，为疫苗的有效递送与免疫激活奠定了基础。
而对于突变谱系相似或靶点稳定的癌种，又可以通过“共享抗原”策略，用固定组合的非突变肿瘤抗原覆盖绝大多数患者，从而摆脱每例都要重新设计的限制。
比如BioNTech的BNT111编码了NY-ESO-1、MAGE-A3等在90%以上黑色素瘤患者中出现的肿瘤相关抗原。这样的设计则依赖于FixVac技术，该技术由mRNA编码的非突变肿瘤抗原的固定组合组成，也就是排列组合。
BNT111之外，BioNTech开发了针对头颈鳞状细胞癌的BNT113，及编码6种不同抗原的BNT116，用于治疗非小细胞肺癌。
精准锁定抗原后，如何让疫苗安全抵达且稳定激活免疫细胞，成了下一个关卡。
过去，mRNA易被体内酶分解、DNA难进入细胞、多肽激活免疫的能力弱，即使是已获批的DC肿瘤疫苗Provenge也面临时效性问题。
针对这一点，新冠疫苗验证的脂质纳米颗粒（LNP）技术，很大程度上推动了mRNA肿瘤疫苗的进步，而最新的研究显示，LNP包裹已经成功应用在DNA疫苗中。
LNP突破了载体技术瓶颈，目前，全球仍在进行着递送系统的革新研发。
在辅助工具中，佐剂的应用，进一步放大了免疫反应的效力。Elicio的ELI-002给多肽疫苗加了AMP-CpG佐剂，像导航一样把疫苗引向淋巴结，激活T细胞的效率翻了数倍。
不仅如此，高容量质粒、多抗原载荷等设计，让复杂肿瘤的多重靶点得以一次性覆盖，大幅提高了免疫反应的广度与强度。以DNA疫苗GNOS-PV02为例，其借助高容量质粒一次可靶向个体化筛选后的80种抗原。对大多数的肝癌患者来说，这样的数量足够覆盖全部新抗原。
技术产业链不断进步的同时，临床研发策略的升级，也为癌症疫苗的复兴提供了极大助力。
即使疫苗精准、高效，但面对“狡猾”的肿瘤，尤其是那些会营造免疫抑制微环境的“冷肿瘤”，单一疗法仍显乏力。于是，联合策略成了破局关键。
放化疗能够释放更多的肿瘤抗原，让疫苗实现多靶点可打。如ELI-002联合化疗后，胰腺癌患者67%出现抗原扩散，让后续的疗效再上一个台阶。
而在另一种联合策略中中，疫苗则充当先头部队，负责激活免疫细胞，PD-1解除肿瘤的免疫刹车，典型如前文提到的mRNA-4157与K药的联用。
从精准识别抗原，到高效递送激活，再到智能加速与协同作战，这一系列技术的环环相扣，让癌症疫苗实现了临床的突破，这正是驱动整个领域复兴的底层逻辑。
如何把握未来
癌症疫苗当前的发展无疑让人欣喜，但要真正成为肿瘤治疗的主流手段，仍需跨越三大关卡。
首先是疗效的确定性验证。
尽管重磅进展不断，但癌症疫苗作为前沿技术，仍必须面对九死一生的客观规律。
就在8月11日，IO Biotech公布其多肽癌症疫苗Cylembio联合PD-1治疗黑色素瘤的3期临床失败，联合疗法虽有临床获益，但未达统计学显著性。
作为一种免疫调节型疫苗，Cylembio基于T-win技术平台研发而来，目的是激活反调控T细胞，对肿瘤部位的调控细胞（包括肿瘤细胞）作出反应，调节微环境并诱发局部炎症。
此前，IO Biotech对该疫苗寄予厚望，认为有望为黑色素瘤的治疗带来颠覆性改变，但临床未能达到主要重点。
不过，IO Biotech仍计划与FDA沟通后续上市事宜，因为其从一个亚组结果中看到了希望：对371名先前未接受过抗PD-1治疗的患者的PFS进行事后分析，这些患者的标称p值为0.037。
这样的亚组数据能否为IO Biotech带来幸运尚不可知，但已经明确的是，即使是如黑色素瘤这类“热肿瘤”，个体间免疫原性差异仍可能影响整体疗效信号。
这样的问题会在免疫原性较弱的冷肿瘤，如胰腺癌、乳腺癌上进一步放大。
庆幸的是，面对解决“冷肿瘤”免疫原性低、难以激活免疫反应的核心问题，测序+AI的个体化治疗或许能提供更精准的疫苗策略。
这一策略已在纪念斯隆凯瑟琳癌症中心联合BioNTech、Genentech的胰腺癌1期临床中得到验证，经过筛选得到个体化mRNA新抗原疫苗联合手术、PD-L1抗体及化疗，可诱导寿命长达数年的CD8+ T细胞。
不仅如此，研究还发现功能性的CD8+ T细胞能够显著延长无复发生存期，随访近3年仍保持高频效应功能，显示其有望延缓甚至阻止肿瘤复发。
其次是商业化落地及普及。
个体化疫苗成本高、制备复杂，需依赖AI+自动化持续降本；而肽类疫苗等虽有即用型优势，给药负担小于需要为每位患者定制的mRNA疫苗，但考虑到mRNA疫苗的适应性和高效性，肽类疫苗不太可能完全取代其潜力。
除此之外，通用型疫苗也正在成为新的研发趋势。7月，佛罗里达大学研究团队在《Nature Biomedical Engineering》发表的一项动物研究成果，引发了全球关注。
他们设计出一种基于mRNA平台、并非靶向特定肿瘤抗原，而是激活全身免疫反应的“通用癌症疫苗”。在多种小鼠癌症模型中，该疫苗不仅提高了免疫检查点抑制剂的疗效，甚至在部分试验中单药即可清除实体瘤。
这意味着，其有可能打破传统癌症疫苗找靶点的路径，转而通过诱导病毒样免疫状态，使身体自发对肿瘤细胞产生免疫攻击。
只不过，相比个性化疫苗，后者仍需在临床中证明其战斗力。最核心的问题在于非特异性激活是否足够安全与持久？
毕竟，广谱激活本身就可能引发系统性炎症或自身免疫风险，同时癌症的复杂异质性可能削弱通用策略的广泛性。
最后是预防性延伸。
从定位来看，治疗性疫苗仍是现阶段的主战场，但其向预防性领域延伸的趋势已逐渐显现。
现有的预防肿瘤疫苗，如HPV、HBV都是病毒载体疫苗或如T-VEC这类溶瘤病毒疫苗。在更广泛的肿瘤防治中，问题变得复杂。一方面，肿瘤高度异质性要求高度个性化策略，另一方面，安全性和有效性必须通过大规模临床验证，如何在预防性场景下平衡风险与收益，更是一个敏感且关键的议题。
就在不久前，美国卫生部宣布叫停22项mRNA研发项目，并指出公众对其安全性提出质疑，这预示着mRNA疫苗可能前路坎坷。
总体而言，癌症疫苗的复兴为肿瘤免疫治疗开辟了新路径，曾经的“终极武器”终于有望兑现承诺。
尽管这条路依然艰难，但值得庆幸的是，科学不会停止前进。
